Formado en la cantera de Osasuna, llegó al Barça procedente del Athletic Club. Era una delantero rápido y muy técnico, que tuvo pocas oportunidades en las tres temporadas que estuvo en el club, ya que compartía delantera con jugadores como Ronaldinho, Eto'o y Giuly. En 2008 volvió a Osasuna, donde se acabaría retirando.

Santi Ezquerro debutó en Primera División con el Atlético de Madrid la temporada 1996-1997, en el mítico estadio de Las Gaunas. Aquel 21 de septiembre de 1996 los colchoneros derrotaron a domicilio al Logroñés por 0 a 3. Al cabo de dos temporadas, fichó por el Mallorca, el año en que el equipo balear subió a Primera (1997-1998). Después, ya se incorporaría a las filas del Ahtletic Club, equipo donde pasaría siete años. En verano de 2005 se incorporó al Barça. Ezquerro no tardaría en debutar como azulgrana. Fue en la segunda jornada contra su ex equipo, el Mallorca, en el Camp Nou. El delantero de Calahorra entró en el minuto 81 sustituyendo Gio Van Bronckhorst. El resultado fue de 2 a 0. Durante su primer curso en Barcelona acabaría disputando 19 partidos oficiales y levantando tres títulos: la Liga, la Champions de París y la Supercopa de España. En el Barça aún jugaría dos temporadas más con Frank Rijkaard en el banquillo. Finalmente, en 2008 volvió al club que lo vio nacer como jugador profesional, el Osasuna de Pamplona.

Palmarés:

1 Liga (2005-2006)
1 Champions League (2005-2006)
2 Supercopas de España (2005-2006 y 2006-2007)